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chirurgischer Knoten

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2021-06-03 20:54:26


Pankreaskarzinom: MHC I und II UL 10 T zell Insulin DC Signal IL-P PC BX MHC 1 DC ICR CD40/86 ICR CD 40 TIT INF Primäre Tumorzellmatrix Fibrin

Pankreastumore Dr. Abidin Geles Copyright - All Rights Reserved: This document and all other data on the homepage are not to publish or reproduce without the permission of the author Dr. Abidin Geles. www.medwissen.ch abidin.geles@gmail.com Pankreastumore Definition: Pankreastumore sind Raumforderungen der Bauchspeicheldrüse. Einteilung nach biologischem Verhalten: Benigne Maligne Makroskopische Einteilung: Solide Zystische Einteilung nach Häufigkeit: Häufige Seltene Genetische Einteilung: KRAS-mutierte Nicht-KRAS-mutierte Histologische Einteilung: -- 1. Exokrine Tumore (98%): aus Gangepithel und den Azinuszellen, auch Tumore des Binde- und Lymphgewebes im exokrinen Pankreasgewebe dazu gezählt -- Benigne: Duktaler Phänotyp -- Duktales Adenom -- Zystadenom - Seröses Zystadenom Mit serösem Zysteninhalt Häufig Frauen betroffen Gössere Zysteadenome bestehen aus multiplen kleinen Zysten mit einer zentralen Narbe - treten beim von-Hippel-Lindau-Syndrom Malignität extrem selten Gelegentlich mit neuroendokrinen Tumoren auftretend -- Muzinöse Zystome Azinärer Phänotyp -- c. Azinäres Adenom Unklarer Phänotyp -- Solid pseudopapilläre Neoplasie Niedrig maligne -- Maligne: Duktaler Phänotyp -- Differentierte duktale Karzinome -- Pleomorphe duktale Karzinome -- Gemischt endokrine - nicht endokrine Karzinome -- Periampulläre Karzinome -- Mesenchymale Tumore -- Seröses Zystadenom - normal benigne, aber auch extrem selten maligne Azinärer Phänotyp -- Azinuszellkarzinom -- Pankreatoblastom Unklarer Phänotyp -- Nichtepitheliale Neoplasie -- Solid pseudopapilläre Neoplasie Niedrig maligne -- 2. Endokrine Tumore (2%): zählen zu den neuroendokrinen Tumoren des GI-Traktes, außer bei erblichen Syndromen selten, wachsen sehr langsam Haben einen endokrinen Phänotyp Solide Tumore Benigne Pankreastumore Definition: Gutartige Tumore der Bauchspeicheldrüse. Einteilung Benigne Pankreastumore -- 1. Exokrine Tumore (98%): aus Gangepithel und den Azinuszellen, auch Tumore des Binde- und Lymphgewebes im exokrinen Pankreasgewebe dazu gezählt -- Benigne: -- Duktales Adenom -- Zystadenom -- Azinäres Adenom -- Muzinöse Zystome -- 2. Endokrine Tumore (2%): zählen zu den neuroendokrinen Tumoren des GI-Traktes, außer bei erblichen Syndromen selten , wachsen sehr langsam Die guatartigen Pankreastumoren sind entweder pankreatische neuroendokrine Tumoren: Insulinom Glukagon VIPom Gastrinom Nesidioblastom Oder sie sind Pseudozysten Sind die am häufigsten Pankreaszysten Oder sie sind zystische Pankreastumore: solid pseudopapilläre Neoplasie (SPN) Gutartig OP nur bei Beschwerden serös-zystische Neoplasie (SCN) Maligne Entartung selten muzinös-zystische Neoplasien (MCN) Maligne Entartung häufig Operation indiziert intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN) Maligne Entartung sehr hoch Operation indiziert OP-Indikation wird bei Fukuoka-Kriterien gestellt: Ikterus durch zystischen Prozess im Pankreaskopf KM-Aufnahme der Raumforderung Erweiterung des Pankreashauptganges Weitere Indikationen für eine Operation sind: Läsion über 3 cm Lymphadenopathie Erhöhte Tumorkarker CA 19-9 Größenzunahme Pankreatitis Noduli über 5mm Zytologie positiv Wenn keine Operation, dann sollte eine Verlaufskontrolle mittels CT oder MRI in 6 Monaten durchgeführt und danach alle 2 Jahre wiederholt werden. Maligne Pankreastumore - Pankreaskarzinom Definition: Bösartiger Tumor der Bauchspeicheldrüse. Es sind meist Adenokarzinome, die am häufigsten zu 90% aus dem Epithel der Pankreasgänge hervorgehen (ductales Pankreaskarzinom) und 10% aus dem Azinusepithel (Azinäres Pankreaskarzinom). -- Inzidenz / Häufigkeit: 15/100 000, (Nach Colon und Magen-Ca) dritthäufigster Tumor des Verdauungstraktes -- m:w = 2:1 -- Lokalisation: 60-80 % im Papillen- und Kopfbereich, 20% im Corpus, 5% im Pankreasschwanz -- Durchschnittsalter: 60-70 Jahre Prognose: Overall 5yr survival of 5 % [4], 74% sterben im ersten diagn. Jahr, 4. häufigste neoplasiebedingte Todsursache in den USA [21, 27], annähernd 50% der Patienten überleben 5 Jahre (42) Ätiologie unklar Risikofaktoren Alkohol, Rauchen Eiweiß- und fettreiche Ernährung Übergewicht Diabetes mellitus (v.a. neu diagnostizierte) Exogene Belastung Genetische Disposition Peutz-Jeghers syndrome RCA2B BRCA1 Germline mutations in CDKN2A Lynch syndrome Chronic pancreatitis Alter "Etwa 20 Prozent der Pankreastumoren werden durch Rauchen verursacht, und bei etwa 7 bis 10 Prozent derBetroffenen ist die Erkrankung zuvor bereits bei einem Familienmitglied ersten Grades aufgetreten." (https://www.rosenfluh.ch/media/arsmedici/2011/20/11_Pankreas_20.11.pdf) Pathogenese: Wahrscheinlich entsteht das Pankreaskarzinom durch folgende Mechanismen: -- 1-) Aktivierung des Onkogens K-ras (100%) und Inaktivierung von Tumorsupressorgenen (p53, p16, DPC4) -- 2-) Mucinöse Gangzellhypertrophie >> ductale papilläre Hyperplasie >> mit mäßiger intraepithelialer Neoplasie >> schwere ductale intraepitheliale Neoplasie >> ductales Adenokarzinom Fatty Pankreas Mit nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziert Symptomatik -- abhängig von der Lokalisation (Kopf: Verschlussikterus (25%) und vergrößerte Gallenblase durch den Verschluss des Ductus hepaticus communis (Courvoisier-Zeichen) -- Papillenkarzinom: Ikterus intermittierend -- Korpus und Schwanz: Schmerzen, die in den Rücken ausstrahlen (gürtelförmig). -- Thrombosen ( auch bei Magen-, Prostata-Ca.) -- Diabetes mellitus, unklare Blutzuckerwerte, -- Im Spätstadium Ikterus zu 90% vorhanden, Begleitpankreatitis (Lipaseerhöhung) -- Fettstühle (Abfluss der Pankreasenzyme in den Duodenum behindert) -- Oberbauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen (Tumor auf den Magen, Leber, Darm ausgebreitet) Differentialdiagnose -- Pankreatitis -- Ikterus anderer Genese Die Auftreibungen der Bauchspeicheldrüse sind meistens einfache Zysten oder Pseudozysten nach Entzündungen. Diese verursachen selten Symptome (Milzvenenkompression,..) und bedürfen meist keiner Behandlung. 30% sind echte Tumoren Diagnostik -- -) körperliche Untersuchung -- -) Laboruntersuchungen (Routineanalysen, -- Tumormarker(Tumorart? ) -- CA 19-9 Gangsystem; CA 50; CA 195; CA 242; CEA; CA 72-4 -- Endokrine Tu: Insulin, Chromogranin A, Glukagon, Gastrin, VIP , PP) - Verlauf -- -) Sonographie (Wo, Tumorstaging (Tumorgröße, Leber, LK)) -- -) CT (genauer wie Ultraschall, Tumorinfiltration (Nachbarorgane wie Dünndarm, Magen, Milz oder auf Lymphknoten), Metastasen (Leber, ...) -- -) MRT mit MRCP und MR-Agiographie (3D-MRA) (Entz.? Neoplast.? Metast?) -- -) Endosonographie, Endoskopie (Materialgewinnung für die Histo) -- -) ERCP (Papillenkarzinom) - Tu bedingte Veränderungen im Gangsystem dargestellt Double dcut sign -- -) Gewebepunktion Ultraschall- oder CT-gezielt und Biopsie -- -) Rö-Thorax (Metastasen?, Op-Planung) -- -) Laparoskopie (Gewebsinfiltration? Anschließend Op?) -- -) Skelettszintigraphie (Knochenmetas? wenig versprechend) -- -) PET, PET-CT (tomographisches Bild vom Tu, Metastasen?) -- -) Oktreotid-Szintigraphie (bei endokriner Tumoren) (Antennenmoleküle (Rezeptoren) mit schwach radioaktiv markierte Antikörper dargestellt) Einteilung Pankreaskarzinome -- Exokrine Tumore (98%): aus Gangepithel und den Azinuszellen, auch Tumore des Binde- und Lymphgewebes im exokrinen Pankreasgewebe dazu gezählt -- Maligne: -- a. differentierte duktale Karzinome -- b. pleomorphe duktale Karzinome -- c. azinäre Karzinome -- d. gemischt endokrine - nicht endokrine Karzinome -- e. periampulläre Karzinome -- Tumore der Papille, der Ampulle, des Pankreaskopfes, des ampullären Teils des Duct. choledochus und des angrenzenden Duodenums =>> extrahepatischerGallengangsverschluss, der umso früher auftritt, je näher der Tumor der Papille liegt. Das Papillenkarzinom ist eine seltene Erkrankung und zeichnet sich durch frühzeitigen Ikterus aus. -- Therapie: Operation: Pyloruserhaltende Duodenocephalopankreatektomie -- Bessere Prognose durch Frühe Symptome und Diagnose -- f. mesenchymale Tumore Klassifikation und Tumorstadium TNM -- T: -- Tx: Primärtumor nicht beurteilbar -- T0: Primärtumor unbekannt -- Tis: Carcinoma in situ -- T1: Tumor im Pankreasgewebe, max. 2 cm groß -- T2: Tumor im Pankreasgewebe, mehr als 2 cm groß -- T3: Tumor über Pankreas hinausgewachsen ohne Infiltration der benachbarten Organe oder Strukturen -- T4: Tumor mit Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior -- N -- Nx: Regionäre LK nicht beurteilbar -- N0: keine regionären LK-Metastasen -- N1: Regionäre LK-Metastasen vorhanden -- M -- Mx: Fernmetastasen nicht beurteilbar -- M0: Keine Fernmetastasen -- M1: Fernmetastasen vorhanden Stadium nach UICC -- Stadium 0: Tis, N0, M0 -- Stadium IA: T1, N0, M0 -- Stadium IB: T2, N0, M0 -- Stadium IIA: T3, N0, M0 -- Stadium IIB: T1-3, N1, M0 -- Stadium III: T4, jede N, M0 -- Stadium IV: jede T, jede N, M1 Residualtumor nach Operation (Resttumor) -- Rx: Resttumor nicht bestimmbar -- R0: kein Resttumor -- R1: Mikroskopisch Resttumor vorhanden -- R2: Makroskopisch Resttumor vorhanden Metastasierung -- frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung -- Lymphknoten -- Leber und andere Bauchorgane -- Knochenmetastasen -- Lungenmetastasen -- Ausbreitung des Tumors auf Nachbarorgane wie Dünndarm, Magen, Duodenum, Milz, Lymphknoten, WS Therapie „Decisions about diagnostic management and resectability should involve multidisciplinary consultation at a high-volume center with reference to appropriate imaging studies." (NCCN guidelines 2014) including surgery, diagnostic imaging, interventional endoscopy, medical oncology, radiation oncology, pathology . Chirurgische Therapie Bei nicht Metastasierten Im Einzelfall im Rahmen von multimodalen Therapiekonzepten evtl. bei Oligometastasierten Chemotherapie Adjuvant Induktionschemotherapie Chemotherapie bei metastasierten Radiotherapie (in Kombi. mit Chemotherapie) Erlotinip (Tyrosinkinasehemmer in Kombi. mit Chemotherapie) Oder eine Kombi der Therapie-Möglichkeiten Palliative Chemotherapie Therapiewahl hängt ab vom: -- Tumortyp -- Stadium des Tumors -- Alter -- Gesunheitszustand Chirurgische Therapie -- Bei Malignen Resektion je nach Tumorlokalisation -- a. Benigne Tumore durch lokale Exzision und je nach Gegebenheit operiert -- b. Bei Malignen Resektion je nach Tumorlokalisation -- 1. Rechtsseitige Resektion (Whipple -- Bild -- 2. Magen- und Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie -- Bild -- Ergebnisse 1. Und 2. vergleichbar, daher eher 2. -- 3. Linksresektion: subtotale 4/5- Resektion mit Splenektomie -- 4. Lokale Papillenexzision: bei Carcinoma in situ der Papille 15-20 % der Pankreaskarzinom-Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose in einem resektablen Stadium, mehr als 80 % der Patienten sind in einem hohen Stadium, wo eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich ist [2,21,25] Resektabilitätskriterien Criteria defining resectability status No distant metastases No radiographic evidence of superior mesenteric vein (SMV) or portal vein (PV) distortion Clear fat planes around the celiac axis, hepatic artery, and SMA Resectabilität durch präoperative Bildgebung zu beurteilen (42) Kein Tumorkontakt zu A. mesenterica superior, zum Truncus coeliacus, oder der A. hepatica sowie der V. mesenterica superior oder Proftader Serum-Ca 19-9 <500 IU/ml Keine Lymphknotenmetastasen ECOG-Performance-Status von <2 (43) Borderline resectable tumors No distant metastases Tumor abutment of the SMA or Truncus coeliakus or A. hepatica involving <180° of the circumference of the artery (Borderline resectable - arteriell (BR-A) Tumor abutment of the SMA not to exceed greater than 180 degrees of the circumference of the vessel wall Venous involvement of the SMV or PV involving <180° with suitable vessel proximal and distal, allowing for safe resection and replacement (Borderline resectable - Pfortader (BR-PV) GDA encasement up to the hepatic artery (or) with either short segment encasement or direct abutment of the hepatic artery without extension to the celiac axis Primäre operation technisch möglich, vor allem bei BR-PV Unresectable tumors Head: Distant metastases, greater than 180 degrees SMA encasement, any celiac abutment, unreconstructible SMV/portal occlusion, Aortic or inferior vena cava (VCI) invasion Body: Distant metastases, SMA or celiac encasement greater than 180 degrees, unreconstructible SMV/portal occlusion, Aortic invasion Tail: Distant metastases, SMA or celiac encasement greater than 180 degrees Nodal status: Metastases to lymph nodes beyond the field of resection Operationsverfahren des Pankreaskarzinoms Vor der chirurgischen Resektion erfolgt eine chirurgische Exploration zur Bestätigung der präoperativen Resektabilität. Wenn umliegende Organe wie Magen, Kolon, Dünndarm oder Milz infiltriert sind, sind sie als T3 zu klassifizieren, die dann durch eine erweiterte Resektion langzeit-Überleben erreichen können (42) Stermilikeitrate nach Pankreas-Eingriffen: 1-3% bei High Volume-Zentrum Bis 20% an Kliniken mit sehr wenigen Pankreaseingriffen Durchschnitt bei 10% Die Pankreasoperation wird folgendermaßen eingeleitet: -- - Op in Allgemeiner Intubationsnarkose -- - Linksumschneidung des Nabels -- - Eröffnung des Peritoneums -- - Abstrichentnahme Der weitere Verlauf der Operation ist abhängig von der Lokalisation des Tumors wie folgt: Pankreaskopfresektion (Chirurgische Therapie nach Kausch/Whipple) -- Bei Pankreaskopfkarzinome und periampullären Karzinomen wird es durchgeführt -- Es werden reseziert: Gallenblase, der Ductus choledochus (unterer Teil des Gallengangs), das Duodenum, das Antrum des Magens (2/3 des Magens), Pankreaskopf mit proc. uncinatus, regionäre LK bei Pylorusinfiltration, ansonsten wird heutzutage pyloruserhaltend operiert. Nur so gelingt es die Abflusswege des Tumors zu entfernen. -- Rekonstruktion: Antekolisch, 3 Anastomosen: Pankreaticojejunostomie (oder Pankreasgang direkt verschlossen) Hepaticojejunostomie/ Anschluss des Gallengangs an Jejunumschlinge (Bilio-digestive Anastomose) Gastrojejunostomie mit Braunscher Anastomose. -- Wenn möglich magen- und Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie (nach Taverso/Longmire). -- KpK: - Alle Anschlüsse mit Pankreas sind problematisch, da die Pankreasenzyme die Nahtverbindung angreifen und Pankreasfistel als Folge vorkommt. Grad 1: Amylase in der Drainage am 3. postoperativen Tag um das 3-fache des Serumwertes erhöht ist. Therapie: Konservativ. Grad 2: Wenn Patient klinisch unauffällig trotz erhöhter Infektparameter konservative Therapie weiter. Grad 3: Wenn Patient septisch wird, dann sollte eine operative Sanierung erfolgen. -- Mögliche Folgen: Pankreasemzymmangel, dadurch gestörte Nährstoffaufnahme aus dem Darm; bei Magenerhalt: verzögerte Magenentleerung; bei Antrumresektion: Fehlbesiedlung des Darms mit Bakterien, gestörte Nahrungsmittelpassage. -- 5. Prognose: 5-Jahresüberlebensrate zw. 5 und 10% abhängig von der Op., Frühkarzinom: 30%, Periampulläres Karzinom: 30-50 % -- Bohrende rückenschmerzen sind ein Zeichen der Inoperabilität. OP-Bericht: Rippenbogenrandschnitt rechts Eröffnen und Inspektion des Abdomens (Karzinose?) Eröffnen der Bursa omentalis Darstellen der Pankreasvorderfläche Mobilisierung der rechten Flexur Darstellen der Vena mesenterica superior Cholezystektomie Durchtrennung des Ductus choledochus Galle-Abstrichentnahme Durchtrennung der Arteria geastroduodenalis Duchtrennen der ersten Jejunumschlinge Durchtrennen des Antrums Durchtrennen des Mesoduodenums und des Mesopankreas Durchtrennen des Pankreaskopfes Blutstillung Durchtrennen der Äste der A. mesenterica superior Abtragen des Präparates Blutstillung und Lavage Hochziehen der ersten Jejunalschlinge Anlegen einer End-Seit-Pancreaticojejunostomie (5.0 PDS) mit Einzelknopfnahten Anlegen der Hepaticojejunostomie (5.0 PDS) fortlaufend Hochziehen einer weiteren Jejunum-Schlinge antecolisch und Anlegen einer Gastrojejunostomie (4.0 PDS) fortlaufend Verschluss des Mesenteriumschlitzes und Fixation der hochgezogenen Schlinge. Drainage der Pankreasanastomose und der Gallengangsanastomose Schichtweiser Bauchdeckenverschluss Adaptierung der Haut Hautverschluss durch Rückstichnähte Verband Operationsverlauf problemlos oder wie auch immer es verlaufen ist. Linksseitige Pankreasresektion Der linke Pankreasanteil wird als subtotale 4/5-Resektion durchgeführt. Der Restpankreas wird entweder direkt verschlossen oder an einer Darmschlinge drainiert. Die Pankreasfunktion ist bei diesem Operationsverfahren selten beeinträchtigt. Bohrende Rückenschmerzen sind ein Zeichen der Inoperabilität. Desweiteren wird eine lokoregionäre und zentrale Lymphadenektomie sowie eine Splenektomie durchgeführt. Wegen der späten Symptomatik des Karzinoms in diesem Bereich wird es häufig spät in einem fortgeschrittenem und nicht operablem Stadium diagnostiziert, die im Sinne einer multiviszeralen Resektion behandelt wird. (42) Haben höhere Fisbildungsrate als Pankreaskopfresektionen (DISPACT-Studie) Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens durch „radical enterograde modular pancreatosplenectomy procedure (RAMPS)" mit Präparation von medial nach lateral. Anteriores RAMPS-Verfahren Resektion inklussive Gerota-Faszie und perirenales Fett links Posteriores RAMPS-Verfgahren Resektion inklssive Gerota-Faszie, perirenales Fett links sowie zusätzlich linke Nebenniere (44) Totale Pankreasektomie -- Indikation: fortgeschrittenes Pankreaskarzinom, Undichte Nahtverbindungen -- Folgen: entgleister Zuckerstoffwechsel mit Hypoglycämiegefahr Pankreassegmentresektion -- Bei Pankreaskarzinom selten möglich -- Alle Anschlüsse mit Pankreas sind problematisch, da die Pankreasenzyme die Nahtverbindungangreifen und Pankreasfistel als Folge. Lokale Papillenexzision Die lokale Papillenexzision wird beim Carcinoma in situ der Papille durchgeführt. Periampulläres Karzinom Periampulläres Karzinom wird ähnlich wie das distale Choledochuskarzinom sowie Duodenumkarzinom oder Papillenkarzinom durch eine pyloruserhaltende Duodenocephalopankreatektomie behandelt. Carcinoma in situ - 2 Fallbeispiele Hier handelt sich um 2 Patienten, die mit 68a bzw. , 52a Jahren wegen einer chronischen Pankreatitis operiert worden sind (Whipple - Operation). Im Operationspräparat konnte bei beiden eine atypische, ductale hyperplasie bzw. carcinoma in situ diagnostiziert werden. 29 Jahre bzw. 9 Jahre nach der Operation entwickelten beide zusätzlich ein invasiv ductales Adenokarzinom des Pankreas. (14) Das bedeutet, dass eine Carcinoma in situ über einen längen Zeitraum von 9 bis 29 Jahren invasiv werden könnte. Postoperativer Verlauf -- 3-4 wöchiger Krankenhausaufenthalt -- Mehrere Wochen Erholungsphase -- Wenn Tumor vollständig entfernt, keine weitere Maßnahme erforderlich -- Adjuv. Chemotherapie mit Gemcitabine of FU nach R0-Resektion verlängert das Überleben (siehe Chemotherapie) -- Manche nahezu beschwerdefrei bei gelegentliche Insulintherapie -- Gewichtsverlust bei allen Patienten -- Fieberschübe bei Gallenwegsentzündung -- Dumping Syndrom bei Magenteilresektion (bei Mahlzeiten mit Herzklopfen, Schwindel, Schweißausbrüche, Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen, fettiger Stuhlgang) - -- Beschwerden durch Diät, häufige kleine Mahlzeiten, Medikamente behandelbar Bei Inoperabilität - Paliativ -- palliativ mit Cholecystojejunostomie (biliodiggestive Anastomose) oder intraluminales Stenting des Gallenganges bzw. die Gastrojejunostomie bei Duodenalkompression -- Adjuv. Chemotherapie mit Gemcitabine nach R0-Resektion verlängert das Überleben -- Präop Radiochemotherapie Rückfall Krankenhaus? Tumoren mit ausgedehnter Infiltration der Mesenterialwurzel werden übereinstimmend als Kontraindikationen zur Resektion angesehen [15] Wie oben erwähnt sind die palliativen Eingriffe, die die aktuellen Beschwerden der Patienten lindern und zukünftige Probleme durch das Tumorwachstum vermeiden. Wenn Gallenrückstau, Gelbsucht bzw. Verengungen im Bereich des Duodenums oder des Pylorus können zB wie in der Abbildung unten gezeigt, folgende Eingriffe durchgeführt werden: CHE, Choledochojejunostomie Y-ROUX, Gastroenteroanastomose mit Omegaschlinge und Braun'scher Fußpunktanastomose, Tumor PE Doppelbypass-Operation [16] Palliative Therapie -- Kleine Operationen oder endoskopische Eingriffe -- Dehnungen des Magenausgangs -- Stent in den Gallengang oder Drainage von außen durch die Haut - perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) -- Bei starker Einengung des Magenausganges enterale Ernährung über die Nase oder durch die Bauchhaut in den Dünndarm -- Parenterale Ernährung oder Infusionstherapie über Port-a-cath -- Schmerztherapie (Schmerztabl, Morphin) -- Bei Knochenmetastasen Biphosphonate, Bestrahlung oder Radionuklidbehandlung zur Schmerzlinderung -- Verabreichung von Verdauungsenzymen und Hormonen (Insulin) Schwierigkeiten bei Pankreaskarzinom -- 1 schwierige Diagnose -- keine Frühsymptome -- Symptome wie bei chron. Pankreatitis (Appetitverlust, unspezifische Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Gewichtsverlust) -- 2 schwierige Therapie -- 3 schlechte Prognose Chemotherapy and Radiotherapy in pancreatic cancer Adjuvant Chemotherapy Ca. 25 % resectable at the time of the diagnosis [42] Mehr resectabel durch bessere und radikalerer Operationstechniken in Zentren (42) Therapy: Primary resection including lokoregionare Lymphadenectomy (am Lig. Hepatoduodenale, Entfernung der peripankreatischen und periduodenalen LK sowie LK rechts der Mesenterialachse entlang der rechten Zirkumferenz der A. mesenterica superior und rechtsseitig des Truncus coeliacus inklussive der Lymphknoten entlang der A. hepatica - vor allem radikale Lymphadenektomie präaotal zwischen dem Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior Einzige kurative Therapie-Möglichkeit Keine neoadjuvante Chemotherapie, da 25% der Patienten, die primär als resektabel galten, nach der neoadjuvanten Chemotherapie nicht mehr reseziert.(42) Adjuvant Chemotherapy 15% cured of their disease long-term [4] 85% develop locoregional recurrence and or distant metastases [4,8,11] Indications: to reduce the risk of distant metastases and locoregional failure Drugs: Modizied FOLFIRINOX, Gemcitabine, fluorouracil Results: 6 mouths chemotherapy with gemcitabine or flourouracil improves overall survival Studies Phase III Conko-001-Studie: 368 Patients without prior chemotherapy or RT: adj. gemcitabine versus observation following macroscopically complete resection: absolute 5 years survival= 20,7% vs. 10,4 %; p Value 0.01 [33] STUDY YEAR n TREATMENT P VALUE SURVIVAL GITSG 1985 43 Observation /5-FU + RT 0,007 10% at 2 yr / 20% at 2 yr EORTC 1999 218 Observation / 5-FU + RT 0,1 26% at 2 yr / 34% at 2 yr ESPAC-1 2004 289 Observation / CRT 16,9 mo / 13,9 mo CONKO-01 2008 368 Observation / Gem 0,01 10,4% at 5 yr / 20,7% at 5 yr ESPAC 3 2010 1088 5-FU / Gem 0,39 23,0 mo / 23,6 mo RTOG 9704 2011 451 5-FU+RT / Gem+RT 0,12 22% at 5 yr / 18% at 5 yr JASPAC-01 2013 378 S-1 (oral fluoropyrimidine) / Gem <0,001 70% at 2 yr / 53% at 2 yr David P. Ryan, M.D., Theodore S. Hong, M.D., and Nabeel Bardeesy, Ph.D. Pancreatic Adenocarcinoma; N Engl J Med 2014;371:1039-49. CONKO-01 denotes Charité Onkologie 01, EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer, ESPAC European Study Group for Pancreatic Cancer, GITSG Gastrointestinal Tumor Study Group, JASPAC-01 Japan Adjuvant Study Group of Pancreatic Cancer, and RTOG 9704 Radiation Therapy Oncology Group 9704. [17] Oben sehen wir die wichtigsten Studien bezüglich adjuvanter Chemotherapie, rezente Arbeiten mit großen Zahl zeigen eindeutig, dass es ein Überlebensvorteill hat, z.B. die Conco-01-Studie oben zeigt ein 5 Jahresüberlebensvorteil 10,4 nur für die Operation und 20,7% Operation mit Chemotherapie.. Modified FOLFIRINOX vs Gemcitabine The median overall survival: 54.4 vs 35.0 months T. Conroy, P. Hammel, M. Hebbar, M. Ben Abdelghani, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine Dec. 2018. Adjuvant radiotherapy Indications: to reduce the risk of locoregional failure Results: role of radiotherapy is controversial, no benefit [40,41] Subject of an ongoing randomized trial in the US (NCT01013649) [17] No proof of advantage of chemoradiation over chemotherapy alone (ESMO 2014) Adj. RT + 5FU vs. Observation Median survival: 19.0 vs. 24,5 2yr survival: 41% vs. 51% No reduction of locoregional recurrence rates Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluoro- uracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointesti- nal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-82. Adj. CRT vs. No adj. CRT 5yr survival rate: 10% vs. 20% P=0.05 5yr survival rate: 21% with chemotherapy and 8 without chemotherapy (P=0.009) Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemora- diotherapy and chemotherapy after resec- tion of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200-10. [Erratum, N Engl J Med 2004;351:726.] Neoadjuvant Chemotherapy in pancreatic cancer Indications borderline resectable tumors => Increasing resectability Improving outcomes following pancreaticoduodenectomy susp. pos. LN and surgical margins clinical trials (42) Drugs: FOLFIRONOX, gemcitabine plus albumin-bound paclitaxel particles (nab-paclitaxel) Current studies: Clinical trials are currently under way (NCT01591733, NCT01688336, NCT01560949) [17] Neoadjuvante Chemotherapie Initial studies: Radiation therapy with or without 5-FU, as well as increased dose with mitomycin, 5-FU and cisplatin, and paclitaxel: No improvement in either resectability or overall survival (1-5) New studies: neoadjuvant therapy is associated with a lower rate of lymph node positivity and improved overall survival (6) Drugs: FOLFIRONOX, gemcitabine plus albumin-bound paclitaxel particles (nab-paclitaxel) Current studies: Clinical trials are currently under way (NCT01591733, NCT01688336, NCT01560949) (17) (David P. Ryan, M.D., Theodore S. Hong, M.D., and Nabeel Bardeesy, Ph.D. Pancreatic Adenocarcinoma; N Engl J Med 2014;371:1039-49.) Neoadjuvante Radiotherapy Improve survival in patients with resectable pancreatic cancer (Stessin AM, Meyer JE, Sherr DL. Neoadjuvant radiation is associated with improved survival in patients with resect- able pancreatic cancer: an analysis of data from the surveil- lance, epidemiology, and end results (SEER) registry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 1128-1133) Gemäss neuerer Studien, diese Studie von 2008 publiziert, ergaben eine Verbesserung des Überlebens bei resektablen Pankreaskarzinom-Patienten. Locally advanced, unresectable pancreatic cancer (Stage III) 20-25% [42] 30% die because of locally destructive tumor progression, 70% die of widespread metastatic disease [20] Median overall survival: 9-12 mo [20] Therapy: Primary more extensive resection (42) Bessere locale Tumorkontrolle Bessere Patientenselektion Neoadjuvant chemotherapy and following resection Siehe Abb.1 in (42) Drugs: Gemcitabine, Folfirinox, nab-paclitaxel Radiotherapy: Conflicting results [34,35] Gemcitabine +/- CHRT median survival: 8.6 vs. 13 months 1yr survival: 32% vs. 53% Chauffert B1 et al., Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study., Ann Oncol. 2008 Sep;19(9):1592-9. doi: 10.1093/annonc/mdn281. Epub 2008 May 7. Gemcitabine +/- RT Loehrer PJ, Sr., Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2011;29:4105 - 4112. [PMC free article] [PubMed] International LAP 07 There is no benefit with the addition of conventional chemoradiation following gemcitabine monotherapy (Hammel P, Huguet F, van Laethem J-L, et al: Comparison of chemoradiotherapy and chemotherapy in patients with a locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. 2013 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA4003. ) Chemotherapy vs. Chemoradiotherapy International LAP-07: F. C. Bidard1,2* et al. Circulating tumor cells in locally advanced pancreatic adenocarcinoma: the ancillary CirCe 07 study to the LAP 07 trial ; Annals of Oncology 24: 2057 - 2061, 2013 n: 22 Overall response rate: 27% Median PFS: 11.7 months Five patients (23%) able to undergo R0 resections Faris JE, Blaszkowsky LS, McDermott S, et al. FOLFIRINOX in locally advanced pancreatic cancer: the Massachusetts General Hospital Cancer Center experience. Oncologist 2013;18:543-548. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23657686. Neoadjuvant chemoradiation with Gemcitabine n: 215 26% undergo secondary resection 39,2% R0 41,2% R1 11,8% R2 7,8% Rx median overall survival R0 vs. unresect.: 22,1 vs. 11,9 months DFS 12,3 vs. 8,1 months for all patients Habermehl D, Kessel K, Welzel T, et al. Neoadjuvant chemoradiation with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer. Rad Oncol. 2012;7:28. [PMC free article] [PubMed] Chemotherapy vs. Chemoradiotherapy vs. Chemo+Chemoradiotherapy Shane Lloyd, Bryan W. Chang; A comparison of three treatment strategies for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer; J Gastrointest Oncol 2013;4(2):123-130 Metastatic pancreatic cancer (Stage IV) Aprox. 50-60% of patients [42] Survival without treatment: 2 to 4 mo [29] Median overall survival: 6-8 mo [19] Drugs: Fluoruracil, gemcitabine and nab-paclitaxel, FOLFIRINOX [17] Fluoruracil improves survival aprox. 3 months [36] Gemcitabine +/- Erlotinib Median survival: 6.24 vs. 5.91 months Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with ad- vanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Can- ada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-6. Gemcitabine +/- nab-Paclitaxel Median survival: 9.4 vs. 6.8 months Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-703. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24131140. FOLFIRINOX vs. Gemcitabine Median overall survival: 11.1 vs. 6.8 months Sign. improvement Survival Global health status Quality of life In einer Studie, die 2011 in New England Journal of Medicine veröffentlicht worden ist mit FOLFIRINOX versus Gemcitabine bei metastasierenden Karzinomen mit je 171 Patienten war median overall survival 11.1 versus 6.8 Monate für FOLFIRINOX. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for met- astatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-25. Chemotherapie-Nebenwirkungen Schnell wachsende Zellen betroffen Schleimhäute Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle blutbildendes System im Knochenmark (Neutropenie, ...) Erhöhte Infektanfälligkeit und Blutungsneigung Haarwurzeln Haarausfall Appetitlosigkeit Diarrhoe oder Obstipation Neuropathie (v.a. FOLFIRINOX) Erlotinib akneähnlicher Hautausschlag Th: Medikamentös bzw. durch Begleitmaßnahmen; normal nach Therapieende reversibel Zusammenfassung Chemotherapie -- Gemcitabine -- Zweittherapie: 5FU / FA, Capecitabin, Docetaxel, Irinotecan und Platin - Derivate -- Therapie mit FOLFIRINOX (Kombination von Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin) - längere Überlebensdaten aber dafür schwere Nebenwirkungen -- Heilung nicht möglich Sign. Lebensverlängerung bei palliativer Therapie Tumorwachtum verlangsamen Beschwerden und Schmerzen zu lindern, Gewichtsverlust aufhalten Prognose (American Cancer Society) Ca. 15 - 20 % der Bauchspeicheldrüsenkarzinome sind operativ resezierbar [2,21,25] 5 Jahresüberlebensrate Overall 5yr survival of 5 % [4], 74% sterben im ersten diagn. Jahr [27] Stadienabhängig zwischen 5 und 10 % [26] 14% nach Resektion mit kurativer Intention bzw. bis 40% bei Stadium T1N0M0 ( Tumor kleiner 2 cm, ...) [27,28] 20,7 % bzw. 10,4 % nach kompletter Resektion mit bzw. ohne adjuvante Gemcitabine-Chemotherapie [33] 30% beim Frühkarzinom [26] 30 % beim radikal operierten Papillenkarzinom [28] 30-50% beim periampullären Karzinom [26] Prophylaxe -- Verzicht auf Rauchen und Alkohol -- Laut einer multizentrischer Studie treten Pankreaskarzinome um etwa 10 Jahre früher auf, wenn man viel raucht oder viel Alkohol trinkt. ( (811 Pankreas-Ca-Patienten wurden angeschaut, Nichtraucher und Antialkoholiker bekamen Pankreaskrebs imDurchsnittslebensalter von 72, bei den Rauchern trat das Pankreaskarzinom im Durchschnittsalter von 62 und die Patienten, die täglich etwa 39 g Alkohol zu sich nahmen erkrankten bereits im Durchschitt im 61. Lebensjahr.) [1] -- Bei genetischer Disposition regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen -- Entfernung zystischer Neoplasien -- Übergewicht vermeiden -- Körperliche Bewegung -- ASS protectiv? Referenzen [1] Alcohol and Tobacco Lower the Age of Presentation in Sporadic Pancreatic Cancer in a Dose-Dependent Manner: A Multicenter Study, Michelle A Anderson and co., The American Journal of Gastroenterology , (28 August 2012) doi:10.1038/ajg.2012.228 [2] Kian-Huat Lim et al., Neoadjuvant Therapy of Pancreatic Cancer: The Emerging Paradigm?, The Oncologist 2012;17:192 - 200 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286168/ [3] http://www.pankreas-karzinom-zentrum.de/behandlung-pankreaskarzinom/operation-pankreaskarzinom.html [4] Jeffrey M Sutton, Daniel E Abbott, Neoadjuvant therapy for pancreas cancer: Past lessons and future therapies, World J Gastroenterol. Nov 14, 2014; 20(42): 15564 - 15579. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4229521/ [5] http://www.krebsgesellschaft.de [6] G. Adler et al.: S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom". Ergebnis einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz, in: Der Gastroenterologe 2007, Georg Thieme Verlag KG Stuttgart, Bd. 45, S. 487-523 [7] H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006 [8] .) Griffin JF, Smalley SR, Jewell W, et al. Patterns of failure after curative resection of pancreatic carcinoma. Cancer. 1990;66:56 - 61. [PubMed] [9] www.medwissen.at [10] Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al.: Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7:593-600. PMID: 8879373 [11] Burris III HA, Moore MJ, Andersen J et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15:2403-2413. PMID: 9196156 [11] Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg. 2000;4:567 - 579. [PubMed] [12] Cunningham D, Chau I, Stocken DD et al.: Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009; 27:5513-5518. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2446 [13] Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al.: Meta-analysis of randomized trials: evaluation of gemcitabine - based combination chemotherapy applied in pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 8:82-92. DOI: 10.1186/1471-2407-8-82 [14]) DO Elisabeth Brockie[a][, ][b], MD Aditi Anand[a][, ][b], MD Jorge Albores-Saavedra[a][, ][b][, ] Progression of atypical ductal hyperplasia/carcinoma in situ of the pancreas to invasive adenocarcinoma, Department of Pathology, Dallas Veterans Affairs Medical Center, Dallas, TX, USA; Division of Anatomic Pathology, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA October 1998 [15] Baer et al., 1996; Bühler et al., 1998 [16] http://www.klinikumdo.de/ [17] David P. Ryan, M.D., Theodore S. Hong, M.D., and Nabeel Bardeesy, Ph.D. Pancreatic Adenocarcinoma; N Engl J Med 2014;371:1039-49. [18] Volker Kunzmann et al., Intensified Neoadjuvant Chemotherapy with Nab-Paclitaxel plus Gemcitabine Followed by FOLFIRINOX in a Patient with Locally Advanced Unresectable Pancreatic Cancer, Case Rep Oncol 2014;7:648 - 655 [19] Howlader NNA, Krapcho M, Neyman N, et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975 - 2008. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2011. ? [20] F. C. Bidard1,2*, F. Huguet3, C. Louvet4, L. Mineur5, O. Bouché6, B. Chibaudel7, P. Artru8, F. Desseigne9, J. B. Bachet10, C. Mathiot11, J. Y. Pierga1,2 & P. Hammel12; Circulating tumor cells in locally advanced pancreatic adenocarcinoma: the ancillary CirCe 07 study to the LAP 07 trial ; Annals of Oncology 24: 2057 - 2061, 2013 [21] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11-30 PMID: 23335087 DOI: 10.3322/ caac.21166 [25] Li D, Xie K, Wolff R, Abbruzzese JL. Pancreatic cancer. Lancet 2004; 363: 1049-1057 PMID: 15051286 DOI: 10.1016/ S0140-6736(04)15841-8 [26] Lehrbuch der allgemeinen und speziellen Chirurgie, 3. Auflage, KH. Tscheliessnigg; S. Uranüs; G. Pierer und Co., 2005 [27] American Cancer Society [28] Gerd Herold und Mitarbeiter - Innere Medizin, 2013 [29] .) Eric Van Cutsem, Walter L. Vervenne, Jaafar Bennouna, Yves Humblet, Sharlene Gill, Jean-Luc Van Laethem, Chris Verslype, Werner Scheithauer, Aijing Shang, Jan Cosaert, and Malcolm J. Moore; Phase III Trial of Bevacizumab in Combination With Gemcitabine and Erlotinib in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer; JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, May 30-June 3, 2008, Chicago, IL. http://jco.ascopubs.org/content/27/13/2231.full [30] Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:2231-2237. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19307500. [31] Oliver GR, Sugar E, Laheru D, Diaz LA. Family history of cancer and sensitivity to platinum chemotherapy in pancreatic adenocarcinoma [abstract]. Gastrointestinal Cancers Symposium 2010:180. Available at: http://meetinglibrary.asco.org/content/2395-72. [32] Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-3275. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12149301. [33] Oettle H, Neuhaus P, Hochhaus A, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310:1473-1481. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24104372 [34] Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, in- fusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally ad- vanced unresectable pancreatic cancer: definitive results of the 2000-01 FFCD/ SFRO study. Ann Oncol 2008;19:1592-9. [35] Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2011;29:4105-12. [36] Sultana A, Smith CT, Cunningham D, Starling N, Neoptolemos JP, Ghaneh P. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic can- cer. J Clin Oncol 2007;25:2607-15. [37] Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with ad- vanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Can- ada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-6. [38] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for met- astatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-25. [39] Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-703. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24131140. [40] Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluoro- uracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointesti- nal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-82. [41] Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemora- diotherapy and chemotherapy after resec- tion of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:1200-10. [Erratum, N Engl J Med 2004;351:726.] (42) Jan G.D`Haese et co, Aktuelle Standards und Perspektiven in der Chirurgie des Pankreaskarzinoms, Onkologe 2019 (43) Isaji S et co (2017), International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma, Pankreotology 18 (44) Mitchen JB et all (2012), Long-term results of resection of the adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas using radical anterograde modular pancreratosplenectomy procedure, J Am Coll Sugery 214 Bei Fragen / Feedback bitte E-Mail an abidin.geles@gmail.com DANKE Abidin Geles www.medwissen.ch